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TERAPIA PERIODONTAL PERSONALIZADA: INTERACCIONES DEL GENOMA DEL HUESPED, EPIGENOMA Y MICROBIOMA ORAL

14:08 epigenoma y periodoncia, genoma y periodoncia, microbioma oral y periodoncia, periodoncia del futuro, personalizado, terapia periodontal personalizada, tratamiento periodontal individualizado No Comments

INTERACCIONES DEL GENOMA DEL HUESPED, EPIGENOMA Y MICROBIOMA ORAL: DIRIGIDAS HACIA UNA TERAPIA PERIODONTAL PERSONALIZADA.

La enfermedad periodontal es multidimensional y compleja. El componente bacterial es iniciador, pero la progresión de la enfermedad depende de la genética y los parámetros ambientales relacionados con el huésped. Así la magnitud de pérdida ósea es el resultado común, el proceso biológico probablemente representa una única respuesta inflamatoria característica de cada individuo. De esta manera es obvio que el especialista debe tomar en cuenta esta influencia de estos parámetros y diseñar un tratamiento apropiado. La nueva tecnología emergente deoxyribonucleotide-based permite la integración de los efectos biológicos del entorno, y el periodoncista debería estar preparado para incorporar estas tecnologías en su práctica y avanzar hacia una medicina personalizada. Este comentario provee actualización y puntos de vista sobre el carácter distintivo de la inflamación por persona en términos de microbioma y especificidad del genoma y cita algunos recursos educativos útiles para la implementación de una terapia individualizada.

J Periodontol 2013;84:1266-1271.

La reacción inflamatoria en la enfermedad periodontal es multifactorial y una respuesta compleja del huésped hacia el intruso foráneo. Su intensidad y duración depende de la naturaleza del existente microbioma oral y el impacto del ambiente y los factores genéticos característicos de cada huésped. Existe un incrementado reconocimiento que la variabilidad individual en dicha respuesta desarrolla como una consecuencia del ambiente del huésped – interacciones microbianas que dan lugar a un fenotipo específico clínico. Así este fenómeno representa una reacción biológica única para cada individuo. Así la causalidad entre la existencia de microbios patógenos y la iniciación de la enfermedad periodontal esta bien establecida, la progresión dela enfermedad es multidimensional y pobremente entendida. Casos clínicos poco convencionales repetidamente surgen por la complejidad de estos procesos. Por ejemplo, pacientes con un alto contenido de placa bacteriana y cálculo no muestran pérdida ósea del todo, mientras que pacientes con irritantes sin complicaciones pueden presentarse con pérdida ósea severa. Desde esta perspectiva, nuestro rol como clínicos no esta mas limitado a ser cuidadores; nosotros deberíamos tratar de entender las características biológicas de nuestros pacientes para elaborar tratamientos adecuados. Grandes progresos en el campo de la medicina en especial en la genética, han sido hechos, identificando muchos de los biomarcadores implicados en el proceso de la enfermedad y permitiendo al especialista a customizar un tratamiento apropiado. De forma similar la terapia medicamentosa también tiene diferentes resultados clínicos basados en la genética del paciente y la habilidad para metabolizar estas drogas. Farmacogenoma destapa estos genes y sus variaciones y permite apropiados ajustes a la prescripción de las drogas. Algunos individuos son pobres metabolizadores, mientras que otros rápidamente metabolizan las drogas. Por ejemplo una dosis customizada de coagulación sanguínea y drogas para el dolor ej. warfarina, clopidogre, aspirina codeína tienen relevancia clínica en el tratamiento periodontal. Así el perfil genético del paciente son de gran interés para predecir la eficiencia de la terapia medicamentosa y minimizar los efectos secundarios. Este comentario provee actualización y puntos de vista sobre el carácter distintivo de la inflamación por persona en términos de microbioma y especificidad del genoma y cita algunos recursos educativos útiles para la implementación de una terapia individualizada.

MICROBIOMA ORAL

La microbiota oral representa una comunidad compleja principalmente contiene bacterias y virus que interactúan en conjunto y con el huésped, impactando grandemente en la salud periodontal. Los actuales estudios metagenomicos han establecido un gran interindividualidad y variedad intraindividual en la composición de la comunidad bacteriana, aunque existe un mínimo núcleo en común de funcionalidades en el microbioma. Esta variabilidad puede explicar en parte la ocurrencia de al enfermedad periodontal en un sujeto en particular y no en otros y los episodios recurrentes en sitos específicos dentro de un individuo. Técnicas metagenómicas basadas sobre la secuencia del genoma bacteriano hace posible determinar la composición de la microbioma oral y comparar su contenido entre salud y enfermedad Esta bien establecido que la presencia de bacterias patógenas solas no resulta en daño periodontal en la mayoría de los casos. Aunque son esenciales para la iniciación de la periodontitis, la cantidad de placa y las especies bacterianas no siempre se correlacionan con la severidad de la enfermedad. Por lo tanto la naturaleza de la microbioma oral depende mucho sobre su interacción con el huésped para generar una respuesta inflamatoria. En efecto la genética del huésped juega un importante rol en el establecimiento y forma de la microbiona por que ha sido demostrado que la composición de la comunidad bacteriana esta influenciada por un específico locus del genoma del huésped También la reciente información muestra que cada persona tiene una respuesta individual dosis dependiente al desafío bacteriano que determina su susceptibilidad a la enfermedad, incluyendo a la periodontitis. Tomando todo el conjunto la continua comunicación huésped microbiota significativamente afecta el contenido de la microbioma oral el cual puede cambiar con el tiempo. Valiosos recursos de aprendizaje han sido establecidos por los institutos de investigación para ayudar a diseminar la evidencia sobre el microbioma oral en el estatus de salud y enfermedad. Por ejemplo el instituto Nacional de Salud NIH creó el Proyecto de Microbioma Humano HMP para caracterizar las comunidades microbianas encontradas en múltiples sitios de cuerpos humanos incluyendo la cavidad oral. Además el Genoma Microbiano Integrado/HMP, en unión con el Departamento de Energía y el Instituto de Genoma y HMP, permiten un análisis comparativo del genoma de las bacterias, incluyendo aquellas de la cavidad oral. El instituto de Investigación Nacional Dental y Craneofacial es un recurso de datos del Microbioma Oral Humano el cual genera un catálogo genético de la microbiota oral y remarca el rol funcional de las especies genómicas. Como tal, el análisis de contenido metagenomico es fundamental para la comprensión de la patogénesis de la enfermedad periodontal y promover la aplicabilidad de la medicina personalizada periodontal.

EPIGENOMA DEL HUESPED Y FACTORES AMBIENTALES

Epigenoma se refiere a un record de alteraciones moleculares de DNA dexosiribonucleico que cambia el expresión genética sin cambiar la secuencia DNA, típicamente a través de cambios en las proteínas de la cromatina que alteran la accesibilidad al DNA para la transcripción, permitiendo algunos genes a ser activados y otros a ser silenciados. Esto incluye principalmente modificaciones en DNA y histonas ej.: DNA metilación, histonas acetilación/deacetilación y no codificado acido ribonucleico RNA. A diferencia del genoma del huésped, que es en gran medida estática dentro de un individuo, el epigenoma se puede modificar de forma dinámica por factores ambientales (por ejemplo, edad, sexo, etnia, estilo de vida, condición social, el estrés, la dieta, el alcohol, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad) que es específico para cada individuo. Por lo tanto, estos cambios heredados median la interacción entre genes y medio ambiente, que lleva sobre todo a un único fenotipo característico para un individuo Se ha demostrado que el epigenoma humano está fundamentalmente involucrado en muchos eventos patológicos, incluyendo la inflamación y el cáncer. Emergente evidencia también ha destacado su papel en las enfermedades periodontales. De hecho, la metilación del ADN, histonas acetilación, y micro-ARN han demostrado que modulan la producción de mediadores inflamatorios por activación de su expresión génica de encendido y apagado. Por otra parte, datos recientes demostraron que la metilación ADN afecta a los genes relacionados con la resorción ósea RANKL (activador del receptor del factor nuclear-B-Li gando) y OPG (osteoprotegerina), influyendo en remodelación ósea. Estos resultados pueden explicar la variabilidad interindividual en la manifestación de enfermedades periodontales, en el que la expresión de citoquinas depende considerablemente de la contribución de eventos epigenomicos. Recientemente, el NIH inició el NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium para identificar y catalogar estas modificaciones y compararlos con sus homólogos en las enfermedades humanas.

GENOMA DEL HUESPED

La inflamación periodontal involucra varios estados caracterizados por la respuesta inmunitaria innata en su inicio y seguido por la progresión de la enfermedad y destrucción. Este proceso es controlado por múltiples genes llave o genes modificados por la enfermedad cifrando diferentes naturaleza de proteínas ej.: enzimas, citoquinas, moléculas de adhesión celular. Debido a las variaciones genéticas ej.: polimorfismos genéticos la inmunidad innata puede ser más o menos severa, resultando en una impredecible pérdida ósea. El número y tipos modificadores de genes por enfermedad para la misma condición pueden no ser similar para diferentes formas de periodontitis y diferentes etnias poblacionales. También ha sido demostrado que los mediadores inflamatorios no son expresados con la misma intensidad en todos los individuos. Parámetros de valores personales pueden revelar predisposición genética para producir citoquinas inflamatorias específicas, ya sea en patológica o en condiciones fisiológicas que fluctúan entre los individuos y en ocasiones dentro de un mismo individuo. Por lo tanto, la diversidad de perfiles genéticos entre las poblaciones podría explicar las diferencias individuales en la capacidad del sistema inmunitario para responder a la lesión de los tejidos y el rango de la presentación clínica de la inflamación. Variaciones genéticas son principalmente polimorfismos únicos – nucleótido y variantes en número y copias. El proyecto internacional HapMap y 1000 Proyecto Genoma han dado una información abundante de variaciones genéticas humanas y enfermedad de diferentes grupos étnicos. Avances tecnológicos en la genética (por ejemplo, estudios de asociación del genoma ) pueden evaluar la expresión de miles de genes de diferentes tejidos y su asociación con enfermedades comunes y complejas, incluyendo a las enfermedades periodontales. Hasta la fecha, los estudios de asociación genética con la enfermedad han estimado que hay cientos de genes asociados con la periodontitis humana. Todos estos recursos han facilitado la comprensión de la inflamación en un esfuerzo para estratificar a los pacientes según el riesgo de padecer una enfermedad y se han convertido en necesarios para implementar una medicina individualizada periodontal.

TERAPIA PERIODONTAL PERSONALIZADA

La medicina personalizada puede ser concebida como una terapia basada en las interacciones entre genética, factores clínicos y ambientales que afectan un individuo. La información sobre la medicina personalizada puede ser encontrada en la página web de la Coalición Medicine. El advenimiento de las tecnologías de alto rendimiento(por ejemplo, SNP genotipificación, secuenciación NextGen, técnicas ómicas, HOMIM [microbiota oral humana identificación colección de cationes]) para determinar la genética, proteínas y perfiles bacterianos del individuo han demostrado ser extremadamente útiles para la terapia personalizada. Además, estas tecnologías pueden ser utilizadas para buscar polimorfismos asociados con la susceptibilidad a enfermedades periodontales. Algunas compañías farmacológicas proveen plataformas customizadas para SNP genotipificación; algunas de estas plataformas buscan para miles de SNps. Esta metodología permite un amplio espectro de registro genético de pacientes comparado con otros test de diagnóstico buscando para uno o dos SNPs. Por ejemplo, muestras de DNA pueden ser examinados para SNP genotipificación de muchos genes para citoquinas proinflamatorias ej.: factor de necrosis tumoral, interleuquinas [IL]-1, IL-4, IL-6, IL-10), receptores ej. Toll Like $, Fcg repeptor y otros ej. receptor Vit D, antígeno humano leucocitario que han demostrado tener asociación con gran susceptibilidad del individuo a la enfermedad periodontal. Además, se puede analizar de SNPs de los genes que influyen en el proceso de remodelación ósea, tales como RANKL y OPG, que puede proporcionar información sobre la tasa de remodelación ósea. Otra aplicación clínica es el uso de la tecnología proteómica para detectar las proteínas relacionadas en la periodontitis que se pueden utilizar para el diagnóstico precoz y la prevención de la progresión de la enfermedad. Información de ADN se combina con la información clínica especialmente los registros médicos, se convierten en una necesidad para un tratamiento periodontal altamente personalizado. Desde esa perspectiva, las instituciones médicas han iniciado la creación de bancos de datos genéticos de ADN para acelerar la realización de la atención personalizada de la salud oral. Nuestro conocimiento, de biobancos a nivel estatal y nacional en los Estados Unidos no existen actualmente. Aunque existen muchos biobancos de propiedad privada a través de los Estados Unidos. Los bancos son más apropiados para repositorios poblacionales y se encuentran actualmente en las etapas de formación y desarrollo. La legislación fue introducida en el Senado de EE.UU. en 2006. En Europa, existen biobancos pero carecen de normas estrictas reglamentarias. Recientemente, un grupo de expertos de la Unión Europea emitió un informe titulado'', Biobancos para Europa, un reto para el Gobierno''. Se trata de ética, confidencialidad y desafíos del derecho internacional de biobancos de investigación y provee recomendaciones. Otra forma de implementar un acercamiento individualizado de terapia periodontal es el uso de sistemas biológicos. Estas técnicas están basadas en métodos computacionales ej. modelado matemático, tecnologías de simulación casi siempre combinadas con datos de alta dimensión para abarcar múltiples escalas de organización que caracterizan a los sistemas biológicos. Puede ser aplicado para enfermedades complejas incluyendo la inflamación. También permite para una modulación racional a un nivel individual por el análisis de los componentes biológicos involucrados en el proceso. Medicina periodontal personalizada también es relevante en la farmacogenoma, un tema que describe como las variaciones humanas genéticas influencia los fenotipos de las respuesta a las drogas. Farmacogenoma tiene el potencial de identificar la droga particular y doses que es más probable de ser efectiva y segura para cada paciente. Esta aproximación ha sido de práctica común en test de drogas clínicas experimentales con el propósito de seleccionar drogas que tiene gran eficacia con menores efectos secundarios. Variaciones genéticas del metabolismo de las drogas relacionadas con los genes ej.: miembros 6,9 y 19 del citocroma P450, familia 2, subfamilia C [CYP2C6, CYP2C9, y CYP2C19] han tenido un significativo efecto sobre la depuración de la drogas. Algunos individuos son pobres metabolizadores mientras que otros metabolizan las drogas rápidamente. Por ejemplo una dosis customizada de coagulación sanguínea y drogas para el dolor ej. warfarina, clopidogre, aspirina codeína tienen relevancia clínica en el tratamiento periodontal. Es así que el genotipificado de los pacientes tiene un gran beneficio para minimizar los efectos secundario. Los mayores recursos NIH, Farmacogenoma, son extremadamente útiles para los clínicos ellos proveen información sobre la dosis de droga relacionada con la genética. También la Administración de Comida y Drogas de US ha realizado una guía borrador. , ‘‘Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies,’’ el cual intenta asistir a la industria farmacéutica y otros investigadores en relación con el desarrollo de nuevas drogas en evaluar como las variaciones en el genoma humano pueden afectar la farmacología clínica y respuesta clínica a las drogas. Esta guía también provee recomendaciones sobre cuando la información genética debería ser considerada para dirigir la preguntas emergentes durante el desarrollo temprano de las drogas.

CONCLUSIONES

Es importante conocer la biología detrás de los procedimientos de modo que el resultado clínico se puede predecir. Las enfermedades periodontales son multifactoriales: factores genéticos y ambientales que interactúan entre sí para determinar la susceptibilidad del huésped a la inflamación. Por lo tanto, las interacciones anfitrión – microbios, factores ambientales son los principales determinantes para el desarrollo de las enfermedades periodontales y, por lo tanto, de la relación entre genotipo y fenotipo. En referencia a los ensayos clínicos basados en la evidencia y meta-análisis para orientar los procedimientos terapéuticos se convertirán en menos prácticos en un futuro próximo debido a que las nuevas técnicas incorporaran la influencia de los parámetros genéticos y ambientales que hoy en día se consideran como factores confundentes cuando se comparan diferentes grupos en los diferentes estudios clínicos. Por último, nuestro enfoque a la enfermedad periodontal ya no debe limitarse al tratamiento de enfermedades, se debe conocer los principios biológicos que dictan la progresión de la enfermedad para apuntar eficientemente a esto y, posteriormente, mejorar la gestión de nuestros pacientes. La terapia periodontal Individualizada es el próximo concepto de tratamiento para un mejor resultado clínico.

Sleiman Razzouk* and Omid Termechi* Commentary Host Genome, Epigenome, and Oral Microbiome Interactions: Toward Personalized Periodontal Therapy J Periodontol 2013;84:1266-1271.

By Perionet:

El futuro espero no muy lejano nos espera con una odontología personalizada, una periodoncia personalizada, medidas preventivas personalizadas , como especialistas deberemos profundizar nuestros conocimientos sobre los principios biológicos tanto en salud como enfermedad, deberemos conocer mejor a nuestros pacientes, realizar historias clínicas más completas y de esta manera tener una atención en salud más humana? Espero que sea así. Espero que se puedan desarrollar nuevas drogas, dispositivos para mejorar nuestros procedimientos de atención por ejemplo cuando usamos medicamentos tener dosis individualizadas para cada paciente, minimizando los efectos secundarios. Los autores del artículo afirman “En referencia a los ensayos clínicos basados en la evidencia y meta-análisis para orientar los procedimientos terapéuticos se convertirán en menos prácticos en un futuro próximo debido a que las nuevas técnicas incorporaran la influencia de los parámetros genéticos y ambientales que hoy en día se consideran como factores confundentes cuando se comparan diferentes grupos en los diferentes estudios clínicos”. Varios ensayos clínicos incluyen en sus variables de estudio parámetros ambientales hasta mi conocimiento ej.: el tabaco que en algunos estudios específicos estrictos son considerados factores confundentes sin embargo creo que estos estudios cobraran una gran relevancia de tipo comparativo es decir al tener nuevas drogas por ejemplo podremos comparar los resultados clínicos obtenidos con y sin uso de ellos responder preguntas como : esta nueva droga es clínicamente relevante?, es estadísticamente significativo? . En términos estrictamente periodontales esta nueva droga, dispositivos o marcadores nos brindaran mejores niveles de inserción clínica, disminución de la profundidad de sondaje, disminución del sangrado al sondaje, disminución de pérdida ósea, ganancia ósea relevante, frenar la progresión de la enfermedad, predecir la progresión de la enfermedad, determinar riesgo de progresión, prevenir la enfermedad, etc pero en definitiva evitar la pérdida dentaria por enfermedad y de esta manera mejorar la calidad de vida del paciente, mejorar la cooperación del paciente. Es probable que sigan y sean más rigurosos los ensayos clínicos este nuevo concepto de abordaje y tratamiento de las enfermedades, aumentando las variables y haciendo más complejo el entendimiento que ya es por sí mismo complejo. Sin embargo se avecina un nuevo reto y muchos cambios deberán ser asimilados rápidamente para el bien de los pacientes mejora de nuestra atención.

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